肿瘤相关静脉血栓栓塞症

1、概述

静脉血栓栓塞症(VTE)是肿瘤的重要并发症之一，发生率为 4%~20%，也是导致肿瘤患者死亡的原因之一。肿瘤患者发生 VTE[ 包括 DVT 和肺栓塞 (PE)] 的风险比非肿瘤患者高数倍，国外循证医学研究发现，肿瘤患者伴血栓形成风险升高 4.1倍，而化疗则升高6.5倍。在所有 VTE 患者中，肿瘤患者占20%，其中接受化疗的患者约占所有 VTE 患者的 13%。

2、凝血及抗凝血机制

血液凝固是无活性的凝血因子 ( 酶原 ) 被有序地、逐级放大地激活，转变为有蛋白降解活性的凝血因子的系列性酶反应过程。凝血的最终产物是血浆中的纤维蛋白原 (FIB) 转变为纤维蛋白。

凝血活酶的生成一般分为外源性凝血途径和内源性凝血途径，2 条凝血途径的主要区别在于启动方式及参加的凝血因子不同。

1、外源性凝血途径

血管损伤时，其内皮细胞表达组织因子 (TF) 并释入血流。 TF 与Ⅶ因子或 Ⅶ a因子在 钙离子 (Ca2+) 存 在的条件 下，形成TF- Ⅶ因子或 TF- Ⅶ a 因子复合物，这2种复合物均可激活Ⅹ因子。

2、内源性凝血途径

内源性凝血途径一般从Ⅻ因子的激活开始，血管内膜下组织特别是带负电荷的胶原纤维，与Ⅻ因子接触，可使Ⅻ因子激活成Ⅻ a，Ⅻ a 可激活前激肽释放酶使之成为激肽释放酶 ；后者反过来又能激活Ⅻ因子，这是一种正反馈，可使Ⅻ a 因子大量生成。Ⅻ a 又激活Ⅺ因子成为Ⅺ a。由Ⅻ因子激活到Ⅺ a 形成为止的步骤，称为表面激活。表面激活所形成的Ⅺ a 再激活Ⅸ因子生成Ⅸ a，这一步需要有 Ca2+ ( 即Ⅳ因子 ) 存在。Ⅸ a再与Ⅷ因子和血小板 3 因子 (PF3) 及 Ca2+ 组成Ⅷ因子复合物，即可激活Ⅹ因子生成Ⅹa。

以上理论都是抄书的，具体看图，从视频上截的图

这个都很难理解，我自己简单总结一下，首先出血需要止血，止血涉及到两个方面，一方面是血液里的血小板，首先创伤出血后血小板迅速黏附于创伤处，形成止血网，然后激活凝血系统，通过外源性及内源性途径，最终目的是把血液的纤维蛋白原转化成纤维蛋白交织成网，形成血凝块。

3、凝血机制检测临床意义

这是一份凝血常规检查报告单，通过这份报告单，分别来阐述一下凝血常规的指标以及临床意义

3、1 凝血酶原时间（PT）

反映外源性凝血途径的状况

PT 是检查外源性凝血因子 (Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、X) 的一种过筛试验。正常参考值大概是12~16s ,这个指标不仅适用于外源性凝血途径的先天性凝血疾病及获得性出血性疾病的诊断，同时对诊断重症肝炎及早期肝硬化有重要意义。

3、2 国际标准化比值 (INR)

INR 是患者PT与正常对照PT之比 ( 即PT比值，PTR) 的 ISI 次方 (ISI :国际敏感度指数,试剂出厂时由厂家标定)，目前国际上强调用 INR 来监测口服抗凝剂的用量，比如使用华法林抗凝治疗时，一般要求INR维持在2.0～3.0，既可保证治疗效果，也可使出血风险维持在较低水平。

3、3 活化部分凝血活酶时间（APTT）

反映内源性凝血途径的状况

APTT 是检查内源性凝血因子 ( Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ ) 的一种过筛试验。正常参考值大概为24~36s。由于 APTT 的高敏感度和肝素的作用途径主要是内源性凝血途径，所以 APTT 成为监测普通肝素的首选指标。

3、4 凝血酶时间（TT）

凝血酶时间（TT），是指在血浆中加入标准化的凝血酶后血液凝固的时间，它的延长它的延长说明纤溶亢进，因为它测定的是加入标准化凝血酶后纤维蛋白的形成时间，所以在低（无）纤维蛋白原症，DIC以及类肝素物质存在（如肝素治疗，SLE和肝脏疾病等）时出现延长

3、5 纤维蛋白原（FIB）

纤维蛋白原就是凝血因子I，是凝血过程中的主要蛋白质，正常参考值为 2~4 g/L。FIB增高除了生理情况下的应激反应和妊娠晚期外，主要出现在急性感染、烧伤、动脉粥样硬化、急性心肌梗死、自身免疫性疾病、多发性骨髓瘤、糖尿病、妊高症及急性肾炎、尿毒症等；FIB减少主要见于弥散性血管内凝血 (DIC)、原发性纤溶亢进、重症肝炎、肝硬化和溶栓治疗时。

3、6 D-二聚体

当机体凝血时，凝血酶作用于 FIB，使其转变为交联纤维蛋白，同时，纤溶系统被激活，降解交联纤维蛋白形成各种纤维蛋白降解产物 (FDP) 碎片。由于 γ 链的交联，便产生了由 γ 链相连的2个D片段，即D-Dimer （这个太复杂）

简单一点讲，就是机体发生凝血反应，生成了纤维蛋白网，前面说过凝血过程是凝血因子 ( 酶原 ) 被有序地、逐级放大地激活。这个东西不能让它无限制生成，否则血栓死掉了，体内就要有酶去降解它，D-二聚体就是纤维蛋白网降解的产物，至于什么什么链，什么什么片段，又不学化学，不管它

然后就是它的意义血浆 D-Dimer水平正常可以排除 DVT 或 PE 的存在，在急诊科具有很高的阴性预测价值。但住院后，多数患者已经显示 D-Dimer 浓度升高。同时高龄、近期手术、感染、癌症和妊娠都可使血浆 D-Dimer 的水平升高，限制了阳性结果的意义。（就是阴性肯定不是血栓，阳性可能是血栓）。

4、常见的抗凝及抗血小板聚集药物

ADP：二磷酸腺苷；HK：高分子激肽原；K：激肽释放酶；PGG2/H2：前列腺素G2/前列腺素 H2；PK：前激肽释放酶；PL：磷脂；TXA2：血管栓烷 A2

上面这张图是逼乎上面一个神经内科研究生画的，非常形象阐述了凝血机制与常用的抗凝药物，就很好理解为什么阿司匹林是抗血小板药主要用于冠心病、缺血性卒中，华法林是抗凝药主要用于房颤抗凝以及血栓栓塞性静脉炎。

因为冠心病以及缺血性卒中主要的发病原因是动脉粥样硬化，起始病变表现为各种原因作用下的动脉内膜受损，最内侧的内皮细胞坏死脱落，然后出现脂质沉积、炎性细胞浸润等反应，在这一过程中，血小板聚集毋庸置疑占据主导地位，而小剂量阿司匹林通过抑制环氧化酶，从而阻断血栓素A2的合成，减少了血小板聚集，所以阿司匹林是冠心病、缺血性卒中一个基础的药物。

而房颤的患者因为左右心房的心肌出现电紊乱，无法步调一致的收缩、舒张，此时心房内的血流会产生漩涡，局部凝血因子的浓度发生变化，进而启动凝血过程，在这一过程中不存在血管受损，形成血栓的原因是因为凝血机制的异常，所以需要华法林之类的抗凝药物。

下面来简单分类一下基本的抗凝药物，比如以肝素为代表的凝血酶间接抑制剂，以达比加群为代表的凝血酶直接抑制剂，以华法林为代表的维生素K抑制剂。

先说一下老鼠药华法林，它的机制是对抗维生素K，维生素K又有什么作用，维生素K会参与的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的在肝脏的合成，可以把肝脏看成工厂，维生素K当成员工，华法林通过干扰员工工作，使得产品无法生产，所以它对血液已有的凝血因子 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ并无抵抗作用（它作用于员工，不作用于产品），所以它不参于体外抗凝。这个药是间接作用抗凝药，半衰期长，给药5-7日后疗效才可稳定，维持量的足够与否务必观察5-7日后方能作定论。当凝血酶原时间已显著延长至正常2.5倍以上，或发生少量出血倾向时，应即减量或停用。

再说一下肝素，从这个名字上看，（这个药是从肝脏里面发现的），它的作用机制是主要通过加强抗凝血酶Ⅲ与各凝血因子的结合， 从而抑制Ⅱ、 Ⅸ、 Ⅹ、 Ⅺ、 Ⅻ等因子的活性， 防止凝血酶原的活化，这个药是直接作用于产品的，所以它可以参与体外抗凝，应用时需监测凝血时间与 APTT，同时也需监测血小板，预防肝素引起的血小板减少症（HIT），肝素过量使用鱼精蛋白解救。至于低分子肝素，可以看成肝素升级版，使用该药的最大优点是无需监测 APTT，但是对于有严重肾功能不全的患者在初始抗凝时使用普通肝素是更好的选择，因为普通肝素不经肾脏代谢。

最后说下这张图没有的巴曲酶，它的作用机制是能降低血中纤维蛋白原的含量，用药后可能有出血或止血延缓现象。因此，治疗前及治疗期间应对患者进行血纤维蛋白原和血小板凝集情况的检查，并密切注意临床症状。首次用药后第一次血纤维蛋白原低于100mg/dl者，给药治疗期间出现出血或可疑出血时，应终止给药，并采取输血或其它措施。应用本品应注意避免进行动脉或深部静脉等的穿刺检查或治疗。

药物名称	作用机制	注意事项
华法林	对抗维生素K，影响凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的在肝脏的合成	半衰期长，给药5-7日后疗效才可稳定，维持量的足够与否务必观察5-7日后方能作定论。当凝血酶原时间已显著延长至正常2.5倍以上，或发生少量出血倾向时，应即减量或停用
肝素	加强抗凝血酶Ⅲ与各凝血因子的结合， 从而抑制Ⅱ、 Ⅸ、 Ⅹ、 Ⅺ、 Ⅻ等因子的活性	应用时需监测凝血时间与 APTT，同时也需监测血小板，预防肝素引起的血小板减少症（HIT），肝素过量使用鱼精蛋白解救
巴曲酶	降低血中纤维蛋白原的含量	给药治疗期间出现出血或可疑出血时，应终止给药，并采取输血或其它措施。应用本品应注意避免进行动脉或深部静脉等的穿刺检查或治疗。

5、肿瘤相关静脉血栓栓塞症筛查与评估

恶性肿瘤本身即为VTE的重要高危因素。恶性肿瘤细胞及其产物与宿主细胞相互作用产生高凝状态，引起机体防御
血栓形成的功能减低，使得肿瘤患者更容易产生静脉血栓栓塞症，它的预防和治疗在肿瘤整体治疗中起到相当重要的作用。

首先根据 Khorana 量表，需要了解患者肿瘤类型、是否使用促红细胞生长因子治疗，进行风险评估，查体方面重点观察患者双下肢是否存在不对称性肿胀、疼痛、沉重感、锁骨上区水肿；是否有不明原因的呼吸急促、胸痛、心动过速、情绪不安、晕厥；是否存在外周静脉置管（PICC或输液港），基本的影像学检查包括双下肢静脉彩超，高度怀疑 PE 患者完善肺动脉 CTA检查（注：主要采用 Caprini量表和 Khorana风险评估量表，Caprini 量表倾向适用于外科手术患者，Khorana 量表倾向适用于内科和门诊患者。有条件的情况下，可以同时给患者采用两种量表评分）

Khorana 风险评估量表

危险因素	评分
极高危原发癌症类型：胃癌，胰腺癌，脑癌	2
高危的原发癌症类型：肺癌、淋巴瘤、妇科肿瘤、膀胱癌、睾丸癌、肾癌	1
治疗前血小板计数≥ 350*10^9/L	1
血红蛋白<100g/L或者正在使用一种红细胞生长因子治疗	1
治疗前白细胞计数>11*10^9/L，或者正在采用一种红细胞生长因子治疗	1
体重指数（BMI）≥ 35kg/m2	1

建议有条件的单位同时评估 Caprini 和 Khorana 量表风险等级，以风险高者为预防参考依据。对于评估结果，建议在床头悬挂危险红、黄、绿颜色标志牌，分别代表高、中、低 / 极低危险组（将低和极低风险组合并，增加实践的便捷性；若采用 Khorana 评分，可考虑将中危和高危组合并），有利于医护和患者对 VTE 积极干预措施。

6、肿瘤相关静脉血栓症预防与治疗

肿瘤VTE风险评估及处理流程图

基础预防策略

加强健康教育；足踝主/被动运动，被动挤压小腿肌群；注意尽早下床活动；避免脱水。

足踝主动旋转运动

双足被动旋转运动

被动挤压小腿肌群

机械预防策略

• 基本原理：通过机械的方法增加静脉血流以及减少下肢静脉淤血。
• 主要方法：间歇充气加压泵、分级加压弹力袜、足底静脉泵。
• 预防效果：可部分减少 DVT 风险，无出血风险，疗效逊于抗凝治疗。间歇充气加压泵效
  果优于分级加压弹力袜，且皮肤并发症少

医用弹力袜

间歇充气加压泵

内科患者出血风险评估

具有以下 1 项即为出血高危	具有以下 3 项即为出血高危
活动性消化道溃疡 入院3个月内有出血事件 血小板计数 <50×10^9 /L	年龄大于85岁 肝功能不全(INR>1.5) 严重肾功能不全 入住ICU或者CCU 中心静脉置管 风湿性疾病 先患恶性肿瘤 男性

内科住院患者抗凝治疗措施

• 对所有诊断为活动性肿瘤（尤其是化疗期）患者，如无治疗禁忌，可考虑预防性抗凝治疗；

• 对中、高危（Khorana 评分≥ 2）患者，建议贯穿住院期间抗凝治疗 ± 机械预防，评分越高，治疗强度越强；

• 骨髓瘤患者：对于接受具有高度血栓形成性的抗血管生成治疗者，即接受沙利度胺 / 来那度胺和高剂量地塞米松或阿霉素或多个药物联合化疗的多发性骨髓瘤患者，或伴有 2 个或以上独立的或骨髓瘤风险因素的骨髓瘤患者，推荐的预防性治疗是预防性使用低分子肝素或华法林（调整至 INR 2-3）。对于伴有1个或以下独立的或骨髓瘤风险因素的骨髓瘤患者，可使用阿司匹林75~150mg,每日1次

附录：2020年肿瘤血栓防治指南：https://pan.huihuige.xyz/s/1pi4